學(xué)術(shù)界與企業(yè)界的紐帶（中）
廈門心理咨詢-德仁心心理咨詢：學(xué)術(shù)界與企業(yè)界的紐帶（中）
Slide #8 那么一個新藥是怎么做出來的呢？一般有這么幾步：target validation即靶點證實。做藥往往要有一個細(xì)胞靶點，這個靶點呢可能是一個酶或受體，離子通道，等等。我們做基礎(chǔ)研究，除了發(fā)現(xiàn)一些生命科學(xué)的基本原理，基本過程外，對新藥開發(fā)的貢獻(xiàn)就是新的靶點的發(fā)現(xiàn)，證實。很多論文在研究一些分子的功能。這些分子如果與疾病有關(guān)的話，就有可能是一個藥物的靶點。很多人都在做，但真正能做出好的新藥的靶點，就很少了。有了靶點后就需要找一個與之結(jié)合的分子即藥物候選者。藥物有大分子，小分子，有抗體，有蛋白，它們要與靶點結(jié)合。藥物與靶點的結(jié)合，要有很高的親和力，特異性，還要能被人體吸收，轉(zhuǎn)運，并在體內(nèi)有一定時間的存活，這是非常困難的事。所以要進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選，往往是從近百萬的分子庫中篩選出幾百到上千個hits。這些hits再經(jīng)過很多輪的二級三級篩選，選出一小部分叫做lead，將其做化學(xué)優(yōu)化。稱為Lead optimization。再通過一系列的細(xì)胞學(xué)，藥代動力學(xué)，以及在體動物試驗，最后找到一個藥物特性好功能也好的分子，即candidate selection。拿到candidate候選者藥之后，還要做preclinic development即動物安全實驗。嚴(yán)格的實驗證明該藥物對動物沒有毒性或副作用，你就可以向藥檢局申請IND（Investigational New Drug）。被批準(zhǔn)后才能開始在人身上試驗了。
一般生物醫(yī)藥公司都要有一個具有不同時期藥物研發(fā)鏈，即pipeline。因為做藥是個連續(xù)的過程，需要持續(xù)不斷的做研發(fā)，推出新的候選者藥。否則藥物的專利一過期，藥廠就不能維持生存了。Pipeline中的東西有一部分是靠自己從頭研發(fā)的，一部分是從本公司其他部門轉(zhuǎn)過來的，還有一部分是和學(xué)術(shù)界合作，或者是從其他藥廠，小的醫(yī)藥公司，生物高科技公司買來的。這就是所謂BD（business development）。這里講的是制藥的一個過程。很多研究論文發(fā)現(xiàn)了新的藥物靶點target。經(jīng)過大量的研發(fā)工作，我們把它變成candidate。大概100個validated target可以出10個candidate，10個candidate可能最后會做出1個藥?！∪缜八觯粋€藥物candidate申請到IND后，可以上人體臨床實驗。臨床有一期，二期，三期。一期是安全實驗，主要考慮藥物安全，藥代動力學(xué)等問題。大概是50人左右，不一定是病人，正常人也行，大概要六個月左右的時間。第二期叫Proof of Concept (PoC)，規(guī)模也比較小，有一部分是看安全性，還有部分是看它有沒有效果。尤其是二期臨床的后面，著重看藥效。大概是1.年半到2年的時間。藥無非就是這兩件事情，第一是安全，第二是有沒有效。最后是三期，是大規(guī)模藥效檢測?？梢杂泻芏嗳?，可以到幾千個人，要花2年3年甚至5年的時間才可以出來。所以做藥要這么多錢。等到做出來全部都是成功的，安全又有效的話，可以向FDA申請NDA (New Drug Application)。經(jīng)FDA批準(zhǔn)后，醫(yī)生就可以開給病人用了。這就是藥物研發(fā)的全過程。
Slide #9藥物研發(fā)，失敗率是非常大的。第一個失敗的地方是target attrition。很多target你在做研究的時候覺得很好，做到一定程度后，發(fā)現(xiàn)它不能做藥?；蛘咭驗樗诩?xì)胞內(nèi)不太可及地方，或在細(xì)胞內(nèi)濃度太高不易阻斷，或在體內(nèi)有其他功能，會有靶點本身帶來的毒性。第二個失敗的地方是molecule attrition，有些target是不錯，但找不到分子去激活它或抑制它。盡管我們現(xiàn)在已經(jīng)有很多很多分子，但就是找不到特定的分子構(gòu)架，可以與該靶點結(jié)合?；蛘哒业搅私Y(jié)合分子但是它有毒性。第三個失敗的地方clinic attrition，藥物在動物身上的效果非常好，但是用到人身上效果就不行了。動物和人不一樣，在動物身上有效，但在人身上沒效，或者在人身上有某種特殊的毒性，不能吃了。所以我們花很大的力氣去把失敗率降低。我們選target的時候，就要考慮減低失敗率，選molecular、做clinic的時候也是一樣。
接下來我要比較一下學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的差異。
Slide #10先講產(chǎn)出Output。大家都知道，你們做科研工作，就是發(fā)表paper。一個好的科研工作，一篇好的文章，基本上要有三條基本原則。第一條：你必須要做一個科學(xué)上重要的（significant）課題。你的課題不是那么重要的話，你根本就做不了好文章，上不了好雜志。這是最重要的一條。但是很多情況下，大家是知道什么事情是重要的。所以第二條原則是創(chuàng)新?！∧阕龅臇|西有沒有獨特性，有沒有創(chuàng)新思維，是不是creative，是不是novel，世界上有沒有人想到這個課題想到同樣的題目。所以做課題你在方法思路觀點等方面，一定要有創(chuàng)新。最后一個原則是扎實可靠。你做課題一定要是非常solid and rigorous。做一個問題要反復(fù)的從不同角度去做實驗，要經(jīng)得起推敲。這三條缺一不可，有了這三條后就基本有可能做好課題，寫好文章了。這是學(xué)術(shù)界的要求。它的產(chǎn)出是paper，paper一定要有新意，語不驚人誓不休。在制藥界就完全不一樣了，它的產(chǎn)出是藥。做什么事情都圍繞一件事情，就是藥。它考慮的是安不安全，有沒有效，有沒有市場。假如說有個藥非常安全，但效果不佳，或者有很強(qiáng)的副作用，病人是不會愿意吃的，醫(yī)生也不會開。假如一個要很有效也安全，但保險公司不給報銷或者市場很小也賣不了高價，那也是白搭。
Slide #11 再從研究風(fēng)格style上來看。在學(xué)術(shù)界你首先想到的是假說hypothesis driven，你先設(shè)一個假說，然后去證明或否定它。項目評審是教授要申請一個基金，先提交一份提案，送到基金會由專家評審，評審?fù)ㄟ^后拿到錢，這個叫“開初評審”beginning review。freedom是做學(xué)術(shù)研究的精髓，你有比較大的自由度，想做什么，怎么做，都由你自己決定?！∽鰧W(xué)術(shù)還非常強(qiáng)調(diào)第一first，你要爭做第一個發(fā)現(xiàn)者，第二就沒意思了。總之，學(xué)術(shù)生涯的一個基本點就是independence，強(qiáng)調(diào)的是獨立性。工業(yè)界就不一樣了，你首先想到的是任務(wù)，是mission oriented，有一個任務(wù)目的，我是根據(jù)目的來決定我的行為的。評審也和學(xué)術(shù)界不一樣，工業(yè)界是“最后評審”的end review。先給你點小錢讓你先做出來，做出來之后再給你更多的錢，往往是在最后才做評審的。工作作風(fēng)方面強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的紀(jì)律discipline。能做第一也不錯，但不是那么強(qiáng)調(diào)。更為重要的是合作，因為做藥不是一個人，一個小組就能做出來的。需要很多很多人，需要合作。合作精神非常重要。強(qiáng)調(diào)不是獨立性，而是團(tuán)隊精神team work。
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